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文献分享 | 脑胶质瘤治疗领域的新技术

河南省脑靶向生物纳米药物重点实验室围绕国家“脑科学与类脑研究”重大科技项目研究方向,聚焦复杂脑部疾病的诊疗研究。其中,脑胶质瘤(GBM)是中枢神经系统最常见的脑肿瘤,其发生率和死亡率较高,临床上至今仍缺乏安全、有效的治疗方法。如今,河南在脑胶质瘤的研究成果中,举得了一系列的进展,并成功在ACS Applied Materials & Interfaces(IF=9.5)、Biomaterials(IF=14)、Advanced Functional Materials(IF=19)、Journal of Controlled Release(IF=10.8)等国际顶刊中发表重要成果。


(1)Biomimetic Dp44mT-nanoparticles selectively induce apoptosis in Cu-loaded glioblastoma resulting in potent growth inhibition


研究概要:

螯合剂选择性靶向癌细胞中升高的铜(Cu)诱导肿瘤毒性活性氧(ROS)可能是治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)的一种有前途的方法。此前,Cu螯合剂二-2-吡啶基酮-4,4-二甲基-3-硫代氨基脲(Dp44mT)因其通过形成高度氧化还原活性的Cu-Dp44mT络合物介导的有效抗肿瘤活性而引起了人们的广泛关注。然而,由于在小鼠癌症模型中毒性的发展反映出较差的选择性,其翻译潜力受到限制。在这里,我们克服了Dp44mT的局限性,将其纳入了针对GBM治疗优化的新型仿生纳米颗粒(NPs)中。增强选择性的仿生设计元素包括血管肽-2功能化的红细胞膜(Ang-M)伪装NPs载体。将Dp44mT与可瞬间打开血脑屏障(BBB)的腺苷子(regg)共负载,产生了仿生的Ang-MNPs@(Dp44mT/ regg) NPs,其主动靶向并穿越血脑屏障,将Dp44mT特异性地递送到GBM细胞。为了进一步提高选择性,我们创新性地在GBM肿瘤中预先加载Cu。U87MG-Luc荷瘤小鼠口服二乙酰-双(4-甲基硫代氨基脲)-铜(Cu(II)-ATSM),可显著提高GBM肿瘤中Cu水平。随后用Ang-MNPs@(Dp44mT/Reg)治疗富cu的原位U87MG-Luc GBM小鼠,可显著阻止原位GBM的生长,并最大限度地延长中位生存时间。这些结果强调了血管肽-2功能化和肿瘤cu负载的重要性,这些都需要更大的选择性细胞毒性。以Ang-MNPs@(Dp44mT/Reg)为靶点的NPs也下调抗凋亡的Bcl-2,但上调促凋亡的Bax和cleaved-caspase-3,表明凋亡通路参与了GBM的抑制。值得注意的是,Ang-MNPs@(Dp44mT/Reg)在小鼠中显示出可忽略不计的全身药物毒性,进一步表明其可用于其他中枢神经系统疾病的治疗潜力。


(2)Arsenic Prodrug-Mediated Tumor Microenvironment Modulation Platform for Synergetic Glioblastoma Therapy


研究概要:

我们提出了一种新的共价偶联策略,通过砷-硼酸络合物形成砷基治疗。硼酸在银(AgL)上修饰,在碱性条件下捕获AsV,称为砷酸盐等离子体络合物(APC),具有明显的拉曼响应。APC可以在溶酶体酸性pH下精确释放捕获的AsV,特异性靶向TME,以启动GSH消耗和活性氧生成等多模式治疗效果。此外,GSH激活导致AsV亚转化为AsIII,进一步促进谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和超氧化物歧化酶的抑制,而内源性H2O2氧化生成高毒性Ag离子引发的银核肿瘤选择性蚀蚀产生并供应O2,有助于缓解缺氧。体外和体内数据都证实了基于apc的化疗为基于硼酸盐亲和力的高效纳米药物砷化疗铺平了道路,用于GBM肿瘤的按需部位特异性癌症联合治疗。


总结:该成果揭示了一种银纳米粒子及表面螯合的砷V组成的砷基纳米药物。其具有GSH应激释放及内涵体逃逸特性,能够通过抑制肿瘤细胞内的GPx及SOD,实现LC3自噬介导的细胞凋亡,进而有效抑制肿瘤细胞增殖。


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(3)Brain-Targeting Metastatic Tumor Cell Membrane Cloaked Biomimetic Nanomedicines Mediate Potent Chemodynamic and RNAi Combinational Therapy of Glioblastoma


研究概要:

胶质母细胞瘤(GBM)复杂的遗传异质性以及血脑屏障(BBB)的存在使得GBM基本上无法治愈。本文研究了一种靶向脑转移性肿瘤细胞膜的仿生纳米药物,该药物可诱导级联化学动力学和RNA干扰(RNAi),用于GBM的联合治疗。所设计的纳米药物由转移性黑色素瘤细胞膜、电荷转换中间层和siRNA络合聚乙烯亚胺黄药(PEX)构成。PEX螯合肿瘤细胞内丰富的铜离子,与细胞内谷胱甘肽(GSH)反应,使GSH耗竭,Cu2+还原为Cu+,再与H2O2反应,通过芬顿样反应生成•OH。有趣的是,内切酶/溶酶体的酸性条件加速siRNA释放,诱导抗凋亡b细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)的有效基因沉默,导致多种分子级联反应,容易诱导GBM细胞凋亡。结果还表明,该纳米药物通过降低血管内皮细胞的紧密性并与黏附分子相互作用,有效渗透血脑屏障。更重要的是,在局部黑色素瘤和原位GBM肿瘤模型中均获得了更高的治疗效果和更长的生存率,这表明由仿生纳米药物介导的化学动力学和基因联合治疗在治疗GBM和脑方面具有广阔的潜力。


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(4)Brain-targeted CRISPR/Cas9 nanomedicine for effective glioblastoma therapy


研究概要:

CRISPR/Cas9基因编辑技术在治疗多种疾病,如多形性胶质母细胞瘤(GBM)方面显示出巨大的潜力。然而,CRISPR组件面临着固有的递送挑战,例如Cas9蛋白和gRNA在体内稳定性差,血脑屏障(BBB)渗透性低以及非特异性组织或细胞靶向性。这些缺陷限制了Cas9/gRNA核糖核蛋白(RNP)复合物在GBM治疗中的应用。在这里,我们开发了一种基于脑靶向CRISPR/Cas9的纳米药物,通过制造血管内皮素-2修饰,胍和氟功能化的聚合物纳米颗粒,装载Cas9/gRNA RNP,用于治疗GBM。我们的聚合纳米颗粒的胍和氟结构域都能够与Cas9/gRNA RNP相互作用,以稳定其在血液循环中的活性,而不损害其活性。此外,通过利用血管内皮素-2肽的功能,RNP纳米颗粒有效地穿过血脑屏障并在脑肿瘤中积累。在U87MG细胞中,我们实现了大约32%的基因敲除和67%的靶向原癌基因polo样激酶1 (PLK1)蛋白减少。这足以抑制肿瘤生长,并显著提高原位胶质母细胞瘤小鼠的中位生存时间至40天,同时诱导可忽略的副作用或脱靶效应。这些结果表明,基于CRISPR/Cas9的脑靶向纳米药物有望有效治疗人类胶质母细胞瘤。


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