2023年7月24日，南京中医药大学/南京医科大学秦叔逵团队（南京中医药大学金陵医院为第一单位）在Lancet (IF=169)在线发表题为“Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study”的研究论文，该研究进行了一项临床研究，比较抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合靶向VEGFR2的TKI 甲磺酸阿帕替尼与索拉非尼作为一线治疗不可切除的肝细胞癌的疗效和安全性。在2019年6月28日至2021年3月24日期间，543名患者被随机分配到Camrelizumab(卡瑞利珠单抗)-Rivoeranib(甲磺酸阿帕替尼)组(n=272)或Sorafenib(索拉非尼)组(n=271)。在对无进展生存期的初步分析中，中位随访时间为7.8个月(IQR 4.1-10.6)。Camrelizumab-Rivoeranib与Sorafenib相比，中位无进展生存期显著改善(5.6个月[95% CI 5.5-6.3]vs 3.7个月[2.8-3.7]；风险比[HR] 0.52 [95% CI 0.41~0.65])。在总生存期中分析，中位随访时间为14.5个月(IQR为9.1-18.7)。Camrelizumab-Rivoeranib与Sorafenib的中位总生存期显著延长。
最常见的3级或4级治疗相关不良事件是高血压(Camrelizumab-Rivoceranib组272例患者中有102例[38%]，Sorafenib组269例患者中有40例[15%])、手掌-足底红感障碍综合征(33例[12%]对41例[15%])、天冬氨酸转氨酶升高(45例[17%]对14例[5%])和丙氨酸转氨酶升高(35例[13%]对8例[3%])。Camremizumab-Rivoceranib组中有66例(24%)患者报告了治疗相关的严重不良事件，Sorafenib组中有16例(6%)患者报告了治疗相关的严重不良事件。2例患者发生治疗相关死亡：Camrelizumab-Rivoceranib组1例患者(即多器官功能障碍综合征)，Sorafenib组1例患者(即呼吸衰竭和循环衰竭)。总之，Camrelizumab联合Rivoeranib与Sorafenib相比，在不可切除的肝细胞癌患者的无进展生存期和总生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的益处，为该人群提供了一种新的有效的一线治疗选择。
该研究是第一个报告抗PD-1/PD-L1抗体和口服小分子TKI联合治疗一线不可切除肝细胞癌在无进展生存期和总生存期方面显著获益的3期研究。Camrelizumab-Rivoeranib达到了双重主要终点，显示中位总生存期提高了6.9个月，中位无进展生存期提高了1.9个月(根据BIRC的RECIST 1.1)，与Sorafenib组相比，死亡风险降低了38%，进展或死亡风险降低了48%。与Sorafenib组相比，联合治疗的生存益处得到了显著更高的反应率和更持久的反应，以及更高的疾病控制率的支持。
Kaplan-Meier图显示无进展生存期的初步分析和总生存期的中期分析（图源自Lancet ）
BIRC根据RECIST 1.1评估的肿瘤客观反应与BIRC根据修改后的RECIST和研究者根据RECIST 1.1评估的结果一致。Camrelizumab-Rivoeranib与Sorafenib的ORR改善幅度(25%对6% / RECIST 1.1)与IMbrave150中Atezolizumab-Bevacizumab的报告(30%对11%)一致，与COSMIC-312中Atezolizumab-Cabozantinib的报告(11%对4%)相比有利。在所有分配Camrelizumab-Riveranib的患者中，78%的患者获得了疾病控制，35%的基线后目标病变评估患者在联合治疗组中肿瘤缩小30%或更多，突出了广泛的患者可以获得临床获益。
在这项研究中，在PD-L1阳性和阴性亚组中，给予Camremizumab-Rivoeranib的患者与给予Sorafenib的患者相比，显示出无进展生存期和ORR的改善，这与IMbrave150联合治疗的结果一致。在Camremizumab-Rivoeranib组中，PD-L1富集的反应率出现了增加的趋势，这与在其他试验中接受基于免疫治疗的方案的晚期肝细胞癌患者中所看到的一样。然而，由于该分析的探索性和PD-L1表达检测的异质性，需要进一步的研究来充分评估PD-L1表达在预测肝细胞癌免疫治疗结果方面的效用。另外，基线时预先存在的T细胞免疫标记与Atezolizumab加贝伐单抗治疗肝细胞癌的临床活性密切相关，这些标记的潜力也值得进一步研究。
总之，与Sorafenib相比，Camrelizumab联合Rivoeranib在无进展生存期和总生存期方面具有统计学意义和临床意义的改善，并且具有可管理的安全性。总体有利的获益-风险概况支持Camrelizumab与Rivoeranib作为以前未接受过任何全身治疗的不可切除肝细胞癌患者的新的一线治疗选择。
CARES-310研究由秦叔逵教授牵头，组织全球13个国家和地区的95家肿瘤中心、200多位知名临床专家精诚合作、共同完成，堪称中国“智”造的研究范例，充分体现了中国专家学者对于大型全球多中心临床研究的强大把控能力，反映了中国肝癌临床研究整体水平的进步提升。
