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国自然热点 | 内质网应激,我们体内的“消灭”武器

我们身体的细胞无时无刻不在合成大量蛋白质用于执行生物学功能,而这一高强度的生产过程必然会产生一定数量的“残次品”,即未折叠蛋白及错误折叠蛋白。当大量未折叠蛋白及错误折叠蛋白积累时,细胞会如何应对这个麻烦呢?这时需要隆重推出本期主角——内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)。


uu们了解ERS吗?ERS是如何处理未折叠蛋白及错误折叠蛋白的呢?疾病研究中,ERS如何影响疾病的发生发展呢?ERS具体怎么检测呢?不知道的uu们快跟着小万一起来学习一下吧~


ERS:一种持续的内质网压力状态!

当内质网中蛋白质的折叠出现问题时,未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中非正常聚集,就会引发ERS。简单来说,ERS就是一种细胞对于内外环境压力产生的应激反应,具体是怎么回事?





大家接着往下看↓↓↓




♥ UPR、ERAD和Autophagy:细胞通过不同途径进化出的蛋白质质量控制系统

当细胞中错误折叠蛋白质的数量积累超过临界阈值时,为了恢复蛋白质稳态或蛋白质平衡,细胞又会通过多种适应机制试图纠正这种情况,包括:未折叠蛋白质反应(Unfolded Protein Response,UPR)、内质网相关蛋白降解途径(ER-associated degradation,ERAD)和自噬(Autophagy),其中最典型的就是UPR。


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图1:蛋白质质量控制系统(图片来源:PMID_33484951)


♥ UPR:在ERS下决定细胞命运的信号通路

那UPR是如何激活下游信号通路的?小万汇总了相关信号机制详情,见下图2-3。


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图2:未折叠蛋白反应的“三大护卫队”机制信息汇总

(内容来源:PMID_18670423)


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图3:未折叠蛋白反应的“三大护卫队”示意图

(图片来源:PMID_18670423)

ERS研究现状


uu们~在了解了ERS及其相关信号机制后,想必你也判断出了ERS研究的重要程度了。没错,我们对近20年发表的文章检索发现,“内质网应激”热度呈45°角上升中,属实是一颗冉冉升起的“新星”。


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图4:关于内质网应激的发文量(数据来源:PubMed)


在了解ERS发文数量和研究趋势后,uu们一定跃跃欲试,先别急,待小万告诉大家什么类型的疾病可以挂钩ERS研究。


大量研究证据表明,ERS介导的反应途径与许多人类疾病的发病机制密切相关,除去肿瘤类可以关联ERS外,还有神经退行性疾病、肝病、慢性代谢疾病等,具体疾病可参考如下表格。


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表1:ERS相关疾病汇总


uu们是不是在期待中而又有一点小茫然呢?小万早有准备,这就分享两篇文献,带大家了解ERS在疾病机制研究中的具体研究思路。


♥ 文章一:糖尿病肾病(DKD)与ERS

第一篇文章于2022年8月发表在《KIDNEY INTERNATIONAL》(IF=18.998)上,题为“Reticulon-1A mediates diabetic kidney disease progression through endoplasmic reticulum-mitochondrial contacts in tubular epithelial cells”。


该研究揭示了内质网驻留蛋白Reticulon-1A(RTN1A)在人DKD中的关键作用,即促进RTN1A表达可通过ERS反应促进肾小管上皮细胞(TEC)损伤,加重DKD。其具体机制涉及RTN1A可调节ER-线粒体间的串扰,即内质网RTN1A竞争性的与线粒体相关蛋白HK1互作,干扰HK1-VDAC1互相作用,这使脱离下来的VDAC1激活炎性小体通路和促进细胞凋亡,加重DKD疾病进展。


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图5:RTN1A促进DKD肾小管损伤图示

(图片来源:PMID_35469894)



研究思路



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图6:RTN1A促进DKD肾小管损伤研究思路

(内容来源:PMID_35469894)


♥ 文章二:骨质疏松症与ERS

第二篇文章发表于2022年11月的《PHARMACOLOGICAL RESEARCH》(IF=10.334)期刊上,题为“Blocking the cytohesin-2/ARF1 axis by SecinH3 ameliorates osteoclast-induced bone loss via attenuating JNK-mediated IRE1 endoribonuclease activity”。


该研究揭示了阻断Cytohesin-2/ARF1轴抑制破骨细胞UPR反应的分子机制。具体为Cytohesin-2通过影响JNK通路调控IRE1的核酸内切酶活性,促进IRE1/XBP1途径,影响破骨细胞分化。因此可通过Cytohesin-2抑制剂SecinH3阻碍cytohesin-2/ARF1/JNK/p-IRE1途径,从而抑制破骨细胞分化,为治疗骨质疏松提供新的策略。


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图7:Cytohesin-2调节破骨细胞分化的具体机制图

(图片来源:PMID_36252772)



研究思路


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图8:Cytohesin-2调节破骨细胞分化的研究思路

(内容来源:PMID_36252772)

ERS诱导剂及检测方法


我们从文献中可看出,ERS可在实验条件下被一些化学物质诱导发生,常见的ERS诱导剂有:衣霉素(tunicamycin,TM)、毒胡萝卜素(thapsigargin,TG)、布雷非德菌素A(Brefeldin A,BFA)。


那么如何检测ERS?以下为两种常用的检测方法:


一种是基于RNA的方法,分析XBP1剪切及其他UPR基因的表达;


另一种是检测相关蛋白,可以了解UPR的哪些信号途径被抑制或激活。


接下来是小编为大家精心汇总的ERS的分子标志物~


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表2:ERS分子标志物汇总

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