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干货分享 | 带你快速入门JAK/STAT signaling pathways信号通路

Janus激酶(JAK)信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)途径是一种进化上保守的信号通路,由细胞因子刺激激活,使细胞外信号通过细胞膜传递到细胞核,引起DNA转录的改变,在几个关键的生理过程中发挥作用,包括造血、分化、代谢和免疫调节。在结构上,JAK-STAT途径涉及跨膜受体、受体相关的胞质酪氨酸激酶(即JAK)以及信号转导和转录激活因子(即STATs)。JAK蛋白家族包含四个成员:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。STAT家族由七个蛋白质组成:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。


JAK - STAT信号通路最早是在干扰素相关的转录激活研究中发现的。随后,在大约20年的时间里,JAK - STAT信号通路的组成和发病机制的大致轮廓逐渐完成。超过50种细胞因子,包括干扰素( IFNs )、白细胞介素( ILs )和生长因子,已被证明在JAK - STAT信号传导中发挥作用,以实现细胞分化、代谢、存活、稳态和免疫反应的调节功能。一旦受体与细胞外配体结合,JAKs就会启动受体的酪氨酸磷酸化并招募相应的STATs。磷酸化的STATs随后二聚化并进入细胞核调节特定基因的转录。这一过程能够使外界信号快速传递到细胞核,从而调节生物和病理过程。


01、THE JAK-STAT FAMILY


非受体型酪氨酸激酶JAK家族由4个蛋白组成:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每个激酶作为细胞因子信号传导的细胞内接头蛋白发挥作用。JAK3主要在造血细胞中高表达,而其他成员在许多组织中广泛表达


JAK蛋白由FERM、Src同源结构域( SH2 )、假激酶和激酶结构域组成。FERM结构域具有由F1、F2和F3亚结构组成的三叶草结构。FERM和SH2结构域主要负责JAK与受体的结合。假激酶结构域调节激酶结构域的活性,这对于受体酪氨酸的磷酸化是必不可少的,从而导致下游分子的进一步磷酸化。四个结构域可以进一步分为七个分区,称为JH1 - 7。


STAT蛋白是JAK下游的信号分子。STAT家族成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。STATs由N端结构域和卷曲、螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、SH2结构域和转录激活结构域组成。当受体酪氨酸被磷酸化后,胞浆中的STATs被招募到活化的受体上,一个STAT酪氨酸被磷酸化,导致STAT二聚体的形成。STAT二聚体随后作为转录因子复合物的组分进入细胞核,促进特定靶基因的转录,然后STATs在细胞核中去磷酸化并返回细胞质。在STAT家族中,STAT3被认为在从质膜到细胞核的信号传递中起着核心作用,使其成为药物开发的一个有前途的靶点。


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02、JAK家族功能


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03、活化的STAT家族生物学功能


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04、JAK/STAT信号通路的激活和负调控


AK/STAT通路的激活:( 1 )细胞因子和生长因子与其相应的受体结合,导致受体二聚化,招募相关的JAKs;( 2 ) JAK的激活导致受体酪氨酸磷酸化,形成STAT的结合位点;( 3 ) STATs被酪氨酸磷酸化;( 4 ) STATs与受体解离形成同源或异源二聚体;( 5 ) STAT二聚体进入细胞核,与DNA结合,调控转录。以下图中,黑色箭头表示激活过程。红色虚线箭头表示负调控 。


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CIS / SOCS家族通过三种方式对JAK/STAT途径进行负调控:( 1 )与酪氨酸激酶受体结合,阻断STAT的募集;( 2 )直接与JAK结合,抑制其激酶活性;( 3 )形成elongin B / C - cullin5复合物,通过多聚泛素化和蛋白酶体降解与SOCS蛋白结合的JAK或STAT。


PTPs通过与JAK、STAT或受体相互作用,( 1 )使STAT二聚体去磷酸化,从而抑制JAK/STAT途径;( 2 )与受体相互作用,使相关的JAK去磷酸化;( 3 )在CD45 (一个跨膜的PTP)的情况下,抑制JAK的磷酸化。由Biorender . com创建。

05、Jak - STAT通路、免疫调节和谱系可塑性


大量细胞因子与JAK - STAT通路相互作用,影响免疫细胞分化发育,发挥免疫调节作用。IFN和IL - 12对Th1细胞分化至关重要,分别通过STAT1和STAT4驱动T - bet基因表达。IL - 4通过STAT6上调GATA3基因,激活Th2细胞分化。IL - 6和TGF通过STAT3激活RORt基因表达,在Th17细胞分化中发挥重要作用。IL - 6和IL - 12通过STAT3影响滤泡辅助性T细胞的分化,增加Bcl - 6的转录。IL - 2通过STAT5A / B与Foxp3基因直接结合诱导Treg细胞分化。


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STATs可以被不同的细胞因子激活,反之,一个细胞因子可以激活多个STATs。不同的细胞因子被看作是不同的信号,一个推定的解释是不同的细胞因子激活不同的STAT和其他信号模块的磷酸化水平。这需要更多的研究来支持这一假设。

参考文献:

[1]   HU X, LI J, FU M, et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic[J/OL]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, 6(1): 402. DOI:10.1038/s41392-021-00791-1.


[2]   XUE C, YAO Q, GU X, et al. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer[J/OL]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 204. DOI:10.1038/s41392-023-01468-7.

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