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点亮模型第8期 | 手把手教你酒精性肝损伤动物模型构建

酒精性肝损伤( alcohol liver disease,ALD)是指由于饮酒而导致的肝代谢损伤的疾病。随着现阶段生活水平的提高, 酒精性肝病的发病率逐年提高。该种疾病早期表现为脂肪肝,如果不及时干预,进一步发展会成为肝炎、肝纤维化及肝硬化等严重疾病。酒精性肝损伤模型可分为急性肝损伤动物模型与慢性酒精性肝损伤模型,今天小助手为宝子们介绍其几种常见的造模方法及各自的特点。

一、急性酒精性肝损伤模型


建立急性酒精肝损伤模型一般采用大鼠或小鼠作为模型动物,一般采用酒精灌胃的制备方法,造模时间根据测定指标而定,一般造模时间不超过10d。


造模方法:采用健康的雄性Wister大鼠或SD大鼠,用56度白酒灌胃,每次7ml/kg,每日2次,早晚各灌胃1次,持续1周。实验期间实验动物自由饮水,普通饲料喂养。处死动物,取肝脏进行病理组织学观察,表现为肝细胞脂肪变性,伴轻度气球样变和炎细胞浸润。


优点:模型符合人体摄入酒精的方式,死亡率低,造模时间短。


缺点:无法估计吸收率,只能引起血清ALT和AST轻度升高。


适用于:酒精性肝损伤急性发病的机制研究。

二、慢性酒精性肝损伤模型





1、Lieber-Decarli模型




造模机制:早期的慢性酒精喂养模型,容易造成动物缺水、营养不良,且直接喂饮酒精并不能引起明显的肝损伤。该模型通过在液体饮食的基础添加高浓度酒精,克服营养不良等缺点,模拟人类慢性饮酒模式,造成肝细胞脂肪变形、中性粒细胞为主的炎细胞。


造模方法:采用健康的雄性Wister大鼠或SD大鼠,大鼠除喂饲含酒精的液体食料外,不再给其他任何食物或液体,酒精的摄入量达每日12~18g/kg。

该食料的配方含粉末状酪蛋白、玉米油、橄榄油、右旋糖酐、麦芽糖、酒精、维生素、混合盐类、角叉菜胶。该食料配以与每个人的饮食结构有相似之处,其中酒精给予量占总热量的40%左右。

或在使用酒精液体食料的基础上,加入一定量的吡唑,或在喂养乙醇液体食料的同时,静脉注入内毒素,可促进酒精肝损伤的形成,提高模型复制率,减少建模时间。

通过这种喂养方式4~12周,可模仿人类慢性饮酒模式,最终可导致大鼠肝脏轻度肝损伤、肝脂肪变性和轻微的肝脏炎症。


优点:简便易行,费用低,形成率高,稳定性好。


缺点:肝脏没有出现纤维化,也没有规避动物厌恶酒精的天性。


适用于:酒精性肝病的早期阶段病变研究。





2、Gao-binge模型




过去建立的一些酒精性肝病动物模型,或者肝损伤轻微,或者难于操作,近期由美国国立卫生院酒精滥用与酒精中毒研究所肝病研究室建立的新模型,即慢性酒精喂养加急性酒精灌胃的酒精性肝病小鼠模型(NIAAA模型或Gao-Binge模型),更接近于人类的饮酒方式,肝损伤更明显。


造模方法:首先给予小鼠5d的液体饮食适应期,然后接受10d的5%-6%酒精液体饲料喂养,第11天早上给予一个高剂量酒精灌胃,5-6g/kg体重。


优点:造模方法简便,重复性好,可模拟人酒精性肝炎的发病过程,血清ALT水平明显升高、肝脏有较严重的脂肪变性和炎症,肝脏中性粒细胞浸润明显,血清中酒精浓度较高。


缺点:只能表现初期ALD的一些特征,无法重现AH患者严重的炎症病理特征。


适用于:急性酒精性肝损伤的机制及ALD药物治疗和靶点的研究。

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